最新技术成功获得了含有4种有机化合物的混合物结构。图片来源:《科学》
在化学领域,结构主导一切,因为它决定了一个分子如何表现。但绘制诸如药物、激素和维生素等有机小分子结构的两种标准方法存在短板。最近,两个研究团队报告称,他们采用了第三种通常用于绘制较大蛋白质的技术,确定了有机小分子的精确形状。这项新技术对难以察觉的小样品有效,速度极快且非常简单。
“我被这项技术完全震惊了。”美国斯坦福大学化学家Carolyn Bertozzi表示,“你能从一个大小仅是一粒尘埃100万分之一的样本中获得这些结构。这一事实太美妙了。对于化学领域来说,这是新的一天。”
确定化学结构的黄金标准一直是X射线结晶学。一束X射线被发射向含有一个分子上百万个拷贝的纯晶体。这些分子排列成一个方向。通过追踪X射线如何从晶体中的原子上弹回,研究人员能阐明每个原子在分子中的位置。结晶学能将原子位置精确至不到0.1纳米——大小和硫原子相当。
不过,该技术在很难制造的相对较大的晶体中效果最好。加州理工学院(Caltech)有机化学家Brian Stoltz表示,“真正拖延时间的是获得晶体。这可能需要数周、几个月,甚至好几年。” 被称为核磁共振(NMR)光谱学的第二种方法并不需要晶体。它通过扰乱分子内原子的磁行为并追踪其行为来推断结构。原子磁行为的变化取决于它的邻居。不过,NMR也需要相当数量的原始材料。同时,它是间接的,对于像药物这样的较大分子来说,可能带来绘制错误。
最新方法以一种被称为电子衍射的技术为基础。和X射线结晶学一样,该技术发射电子束并使其通过晶体,然后依据衍射图样判定结构。这尤其适用于解决停留在细胞膜中的一类蛋白质的结构。在这种情形下,研究人员首先形成微小的二维片状晶体。这些晶体由“锲入”细胞内的蛋白质的多个拷贝构成。
但在很多情况下,生长蛋白质晶体的努力会出现差错。研究人员最终获得的是堆在一起的无数晶体片,而非单膜晶体片。它们无法通过传统电子衍射得到分析。同时,这些晶体可能太小,以至于无法进行X射线衍射。
“我们不知道该如何处理这些晶体。”加州大学洛杉矶分校(UCLA)电子结晶学专家Tamir Gonen表示。
为此,他的团队对这项技术作了改动:他们旋转晶体并且追踪衍射图像如何改变,而不是从一个方向朝静态晶体发射电子。他们获得的是更像分子计算机断层扫描的结果,而非单张图像。这使其得以对大小仅为X射线结晶学所需晶体十亿分之一的晶体结构进行分析。
Gonen表示,由于他的兴趣在于蛋白质,因此从未仔细想过在其他事物上尝试这项技术。但在今年初,Gonen从霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区搬到UCLA。在那里,他和同事以及来自Caltech的Stoltz组成团队。Stoltz想知道同样的方法是否不仅对蛋白质奏效,还适用于较小分子。
简短的回答是“可以”。在化学预印本服务器ChemRxiv上,该团队日前报告称,当他们将这种方法应用于各种样本时,几乎每次都能起作用,并且达到的分辨率同X射线结晶学势均力敌。他们甚至能获得化合物混合物的结构。从未被正式结晶并且刚从化学纯化柱上刮下来的物质的结构也能被观察到。这些结果可在仅需几分钟的样本准备和数据收集后很快出炉。更重要的是,一个由德国和瑞士科学家组成的团队利用基本相同的技术,公布了类似结果。
瑞士保罗谢勒研究所电子衍射专家Tim Grüne表示,制药公司建立了巨大的结晶化合物库用于寻找潜在新药。但只有约1/4~1/3的化合物形成的晶体大到足以开展X射线晶体学分析。“最新研究将消除这个瓶颈,并且带来结构研究的大爆发。”Grüne说。
这会加快在外来植物和真菌的微小样本中寻找潜在药物先导物的速度。对于取证实验室来说,最新研究会帮助其迅速辨别出现在街头的最新海洛因衍生品。它甚至能帮助奥运会官员更加简单地发现极其微量的兴奋剂。所有这些都是因为结构主导一切,并且破译结构如今变得更加容易。(宗华)
相关论文信息:DOI:10.1126/science.aav7886
《中国科学报》 (2018-11-01 第3版 国际)
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